درمان لوسمی میلوئیدی حاد : پیشرفت کنونی و جهت گیری های آینده

نویسنده : محسن زارعی نژاد
اسفند ۲۷, ۱۴۰۲
۷:۱۰ ب٫ظ
بدون دیدگاه

راهنمای مسیر: سالن زیبایی » مجله خدمات زیبایی » آموزش سلامت عمومی » درمان لوسمی میلوئیدی حاد : پیشرفت کنونی و جهت گیری های آینده

همانطور که در مقاله بیماری های خونی توضیخ دادیم لوسمی نوعی بیماری سرطان خون است. در این نوع سرطان خونی گلبول های سفید به طور غیر طبیعی تکثیر می شوند و در خون به گردش در مى آیند. گلبول‌های سفید غیرطبیعی باعث می‌شوند که ایجاد بیمارى توسط عفونت‌ها راحت‌تر از حالت عادی باشد. لوسمی میلوئیدی حاد نوعی از بیماری لوسمی است. اکنون، پیشرفت در پاتوفیزیولوژی و بهبود درمان لوسمی حاد میلوئیدی (AML) با سرعتی سریع در حال رخ دادن است. کشف فعالیت سیتارابین (ara-C) و آنتراسایکلین ها در AML، و ترکیب آنها در دهه ۱۹۷۰، به عنوان “رژیم ۳ + ۷” (۳ روز دانوروبیسین + ۷ روز سیتارابین) شناخته شد (منبع).

برای مدت طولانی به عنوان داروی مراقبتی در نظر گرفته می شد که منجر به درمان طولانی مدت ۳۰ تا ۴۰٪ در بین بیماران جوان تر مبتلا به AML می شد (منبع). مطالعات قبلی بر روی بیماران معمولاً تا سن ۵۰ تا ۵۵ سال متمرکز بود و نرخ بقای ۵ ساله را ۴۰ تا ۴۵ درصد گزارش کرد. مطالعات بعدی شامل بیماران تا سن ۶۰ سال میزان بقای ۵ ساله ۳۰-۳۵٪ گزارش شد. این رژیم‌های شیمی‌درمانی فشرده، که معمولاً در بیماران مسن‌تر (سن ۶۰ سال و بالاتر) اعمال می‌شود، منجر به نرخ بقای ۵ ساله <10-15% شد.

رژیم های دارویی

متشکل از تمام اسید ترانس رتینوئیک (ATRA) و تری اکسید آرسنیک در لوسمی پرومیلوسیتیک حاد (APL) منجر به نرخ درمان ۹۰٪ شد (منبع).

تلاش‌های تحقیقاتی در دهه گذشته، زیرمجموعه‌های پاتوفیزیولوژیک – مولکولی AML را از طریق شناسایی ناهنجاری‌های مولکولی، پیش‌بینی‌کننده کرده است. مطالعات در حال انجام و عوامل اخیراً تأیید شده در AML عبارتند از: ترکیبی از درمان اپی ژنتیک با عوامل هیپومتیل کننده (HMAs؛ آزاسیتیدین، دسیتابین) و ونتوکلاکس در بیماران مسن (یا بیمارانی که برای شیمی درمانی مناسب نیستند). و ترکیبی از شیمی درمانی و ونتوکلاکس در بیماران جوانتر.

افزودن مهارکننده‌های شبه fms تیروزین کیناز ۳ (FLT3) (gilteritinib، midostaurin، sorafenib، quizartinib، crenolanib، و غیره)

بررسی نقش APR246 (مدولاتور TP53) و ماگرولیماب (آنتی بادی مونوکلونال ضد CD47 که فاگوسیتوز واسطه ماکروفاژها را افزایش می دهد.) در AML جهش یافته.

بررسی نقش مهارکننده‌های منین در لوسمی حاد. بررسی درمان‌های ترکیبی هدفمند با مولکول‌های کوچک، با یا بدون شیمی‌درمانی فشرده استاندارد یا HMAs (+/- venetoclax؛ ایجاد درمان نگهدارنده به عنوان یک استراتژی مهم در AML (همانطور که در لوسمی لنفوبلاستیک حاد [ALL] است). توسعه درمان خوراکی ضد AML (به عنوان مثال، دسیتابین خوراکی، آزاسیتیدین خوراکی) برای جایگزینی و بهبود اثرات درمان های تزریقی.

روش‌هایی برای تقویت پاسخ‌های ایمنی سلول‌های T به AML (همانطور که در ALL انجام می‌شود) با درگیرکننده‌های سلول T (BiTEs)، مهارکننده‌های رویکردهای گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) – سلول T.

بسیاری از کارشناسان AML، رژیم ۳ + ۷ را به عنوان استاندارد مراقبت از لوسمى میلوئید امروزی بیان میکنند. ما نتایج ۳ + ۷ مورد بحث قرار می‌دهیم و آنها را با رژیم‌های ترکیبی جدیدتر که ممکن است برتر باشند، مقایسه میکنیم. قبل از سال ۲۰۱۷، برخی از تصمیمات ممکن است به طور موقت پیشرفت AML را کند کرده باشد. یک مثال، خروج داوطلبانه gemtuzumab ozogamicin (GO توسط سازنده (ژوئن ۲۰۱۰) از استفاده بالینی در ایالات متحده است.

استفاده از GO اکنون در درمان CBF AML و APL اهمیت ویژه ای دارد. مثال دوم عدم تایید دسیتابین در ایالات متحده برای درمان خط مقدم بیماران مسن تر مبتلا به AML است.

درمان کم شدت HMA با رژیم های مبتنی بر دسیتابین و آزاسیتیدین در حال حاضر رایج ترین شکل درمان در میان بیماران مسن تر (یا برای شیمی درمانی فشرده) مبتلا به AML است منبع. سومین مثال احتمالی عدم تایید وزاروکسین در FDA برای درمان AML است. وزاروکسین ممکن است یک شکل غیر سمی از درمان با مهارکننده توپوایزومراز II ارائه کرده باشد.

در این بررسی، پیشرفت در تحقیقات AML را مورد بحث قرار گرفته است.، رویکردهای MD Anderson در سال ۲۰۲۰ ترسیم شده است، و استراتژی‌های تحقیقاتی را در سال‌های آینده بررسی کرده است.

ناهنجاری های سیتوژنتیک و مولکولی :

لوسمی میلوئید حاد از این که به عنوان یک موجودیت لوسمی حاد در نظر گرفته شود: به زیرشاخه های AML تبدیل شده است که با عواملى مثل پاتوفیزیولوژیک، بالینی، سیتوژنتیکی و مولکولی متنوعی که از درمان های انتخابی منفرد بهره می برند. و دارای ویژگی های گسترده ای هستند، تبدیل شده است.

این تفاوتها شامل APL با مشخصه ۱۵;۱۷ [t(15;17) (q22,q21)] است.

۱۶ [inv 16(p13; q22)] یا t(16;16) (p13;q22) و t(8;21) (q22;q22،)، که با هم به عنوان CBF AML شناخته می شوند.

زیر مجموعه های مولکولی نیز پیش آگاهى را تعریف می کنند و از نظر درمانی قابل هدف هستند. در بین بیماران دارای کاریوتایپ دیپلوئید، جهش‌های تکى و ترکیبات جهش اثر متقابل دارند. به عنوان مثال، جهش nucleophosmin-1

(NPM1) بدون جهش FLT3 با نتیجه مطلوب تری همراه است. اگر یک جهش FLT3، به ویژه تکراری شدن پشت سر هم FLT3 (FLT3-ITD)، وجود داشته باشد (حدود ۵۰٪ از بیماران دارای کاریوتیپ دیپلوئید و جهش NPM1) هستند. بنابراین نتیجه بدتر میباشد و تا حد زیادی به نسبت آلل FLT3 (AR) بستگی دارد. در AML جهش یافته FLT3 که به تازگی تشخیص داده شده است، AR نوع FLT3-ITD به نوع یکه تاز FLT3 به شدت بر نتایج در چندین مطالعه از درمان های مبتنی بر شیمی درمانی که شامل مهارکننده های FLT3 نبودند تأثیر گذاشت.

جهش‌ها در فاکتور مهارکننده لوسمی

، از جمله ASXL1، RUNX1، TP53، و موارد دیگر نیز ممکن است نتیجه هاى متفاوتى داشته باشند. چندین جهش مولکولی به طور بالقوه قابل هدف هستند.

توالی یابی نسل بعدی، جهش های مکرر را در بیش از ۹۰ درصد بیماران مبتلا به AML شناسایی کرد. ژن‌های جهش‌یافته مکرر (با فرکانس > 5%) عبارتند از FLT3، NPM1، DNMT3A، IDH1، IDH2، TET2، RUNX1، p53، NRAS، CEBPA، WT1. بر اساس تجزیه و تحلیل عملکردی و مسیرهای شناخته شده، اینها به طور معمول در دسته های بیولوژیکی-عملکردی گروه بندی می شوند:

میلوئید مزمن یا جهش فاکتور رونویسی؛ جهش های NPM1; جهش های ژنی سرکوبگر تومور؛ جهش های ژنی اصلاح کننده اپی ژنوم؛ جهش های ژنی مسیر سیگنال فعال؛ جهش های ژنی کمپلکس cohesin; و جهش های ژنی spliceosome. این جهش‌ها مسیر هاى انحصاری را نشان می‌دهند که به شناسایی مسیرهای AML تسلط کلونال و تغییراتی که منجر به درمان‌های منطقی‌تر می‌شود، کمک می‌کند.

زیرمجموعه های مولکولی مهم بر اساس شناسایی :

FLT3 mutation (30% of AML), NPM1 mutation (40–۵۰% of normal kar- yotype AML), isocitrate dehydrogenase 1 or 2 (IDH1/2) mutations (20% of AML), and TP53 mutations (2 to 20% of AML).

بیماران مبتلا به AML جهش یافته NPM1 پیش آگاهى مطلوب تری دارند. افرادی که دارای جهش FLT3-ITD هستند، پیش آگاهى ضعیفی دارند، به ویژه در میان بیمارانی که دارای FLT3 ARs بالا و در غیاب جهش NPM1 هستند. بیماران مبتلا به AML کاریوتایپ دیپلوئید (بدون جهش های نامطلوب مانند TP53 یا ASXL1) و جهش های CEBPA دو آللی (۲٪ یا کمتر از AML) پیش آگاهى مطلوبی دارند.

جهش‌های FLT3، از جمله جهش‌های نقطه‌ای FLT3-ITD و دامنه تیروزین کیناز FLT3 (TKD) (شایع‌ترین D835)، اکنون می‌توانند با مهارکننده‌ های FLT3 مورد هدف قرار گیرند. Midostaurin و gilteritinib مهار کننده های FLT3 نوع I هستند و هر دو FLT3-ITD و FLT3-TKD را سرکوب می کنند.

جهش ها Sorafenib و quizartinib مهارکننده های نوع II FLT3 هستند که فقط FLT3-ITD را هدف قرار می دهند.

در CBF AML، جهش در c-KIT ممکن است با پیامد بدتری در برخی از مطالعات همراه باشد، اما نه با رژیم های مبتنی بر فلودارابین-سیتارابین-GO. بررسی افزودن یک مهارکننده قوی c-KIT (avapritinib، dasatinib) به شیمی درمانی در CBF AML جهش یافته با c-KIT مورد توجه است.

اندازه گیری حداقل بیماری باقیمانده در بیماری لوسمی میلوئید حاد در بهبودی کامل یا (CR)

اکنون بخشی از استاندارد مراقبت در AML تشخیص حداقل بیماری باقیمانده قابل اندازه گیری (MRD) در زمان CR مورفولوژیک با نرخ عود بالاتر AML است. حداقل بیماری باقیمانده قابل اندازه‌گیری معمولاً با استفاده از دو روش، اندازه‌گیری فلوسایتومتری چند رنگی MRD (MFC-MRD و کمی‌سازی الحاق مولکولی بیماری باقی‌مانده مورد بررسی قرار میگیرد.

اندازه گیری واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) در حداقل بیماری مولکولی باقیمانده به طور معمول برای نظارت بر جابه جایی ها و جهش های کمی منحصر به فرد AML در APL، CBF AML، AML جهش یافته با NPM1 استفاده می شود. و اکنون به زیر مجموعه های مولکولی دیگر (IDH1/2 و FLT3) گسترش می یابد. در APL، تعیین کمیت PCR لوسمی پرومیلوسیتیک – گیرنده آلفا رتینوئیک (PML-RAR آلفا) عود مولکولی اولیه را تشخیص میدهد. همین امر در مورد CBF AML نیز صادق است. وارونگی ۱۶ و t 16؛ ۱۶ منجر به تشکیل ژن CBF بتا/میوزین زنجیره سنگین ۱۱ (CBFB/MYH11) می شود و منجر به تشکیل ژن فاکتور رونویسی ۱ [RUNX1]/RUNX1T1 (RUNX1/RUNX1T1 نیز میشود.

تشخیص ژن های ترکیبى مولکولی MRD توسط PCR کمی در CBF AML (به ویژه AML با وارونگی ۱۶) عود را پیش بینی می کند. جالب توجه است، بیماران مبتلا به t (8؛ ۲۱) ممکن است MRD پایدارى در سطوح زیر ۰.۱٪ داشته باشند، اما همچنان در بهبودی کامل دریافت کرده و احتمالاً درمان می شوند. در میان بیماران مبتلا به AML غیر CBF غیر APL، نظارت بر جهش ها با توالی یابی نسل بعدی حاوى اطلاعات مفید است. مثلا در بیماران با جهش NPM1 ترکیب مطالعات MFC و PCR مولکولی ممکن است توانایی مطالعات MRD برای پیش‌بینی عود را بهبود بخشد.

حداقل بیماری باقیمانده قابل اندازه گیری در CR نشان دهنده پیش آگاهى بدتر، به دلیل خطر بالاتر عود است. در APL، درمان در زمان عود مولکولی بقا را در مقایسه با درمان در زمان عود هماتولوژیک بهبود بخشید. مداخلات مهم در AML با MRD در CR ممکن است شامل SCT آلوژنیک باشد. رویکردهای تحقیقاتی با شیمی‌درمانی شدیدتر، یا با HMA (فرمول‌های خوراکی تزریقی یا تازه تأیید شده) به همراه ونتوکلاکس جوابدهى مثبتى داشت. ترکیبات درمانی زمانی که برای ناهنجاری‌های مولکولی خاص (مهارکننده‌های FLT3 یا IDH) بود هدفمند واقع شد.

درمان های آنتی بادی

(مانند CD123 یا CD33 مونوکلونال یا BiTEs) یا درمان های ایمنی (به عنوان مثال، مهارکننده) نتیجه مثبتى داشتند. با این حال، تداوم جهش های DTA در CR (جهش در DNMT3A، TET2، ASXL1) عود را پیش بینی نمی کند.

درمان بیماری لوسمی میلوئید حاد :

گروه اختلالات AML به درمان های انتخابی متفاوتی نیازمند است. در مرحله بعد، ما در مورد درمان لوسمی های قابل درمان، APL و CBF AML بحث خواهیم کرد. رویکردهای درمانی مختلف در بیماران جوانتر و مسن تر مبتلا به AML و همچنین افزودن درمان‌های هدفمند جدید (ونتوکلاکس، مهارکننده‌های FLT3 و مهارکننده‌های IDH) به درمان‌های استاندارد.

لوسمی پرومیلوسیتیک حاد:

لوسمی پرومیلوسیتیک حاد نمایانگر ۵ تا ۱۰ درصد از AML و توسط ناهنجاری سیتوژنتیک t تعریف می شود (منبع)، که منجر به انکوژن فیوژن آلفا PML-RAR و انکوپروتئین کدگذاری شده آن میگردد. پروتئین onco-PML-RAR α به عنوان یک مهارکننده منفی غالب RAR α عمل می کند و باعث تصویر بالینی پاتولوژیک APL می شود.

ترکیبی از آنتراسایکلین ها و سیتارابین برای اولین بار میزان درمان بالقوه ۳۰-۴۰٪ را در APL68,69 ایجاد کرد. مرگ و میر اولیه ناشی از انعقاد داخل عروقی منتشر (DIC) و خونریزی با آنتراسایکلین سیتارابین قابل توجه مطرح شده بود، چیزی حدود ۱۰-۲۰%.

اثر ضد APL سیتارابین با دوز بالا و شیمی درمانی (POMP) در حالت متوسط بود.

در اواخر دهه ۱۹۸۰ و اوایل دهه ۱۹۹۰، اثرات اصلی ضد APL ATRA و تری اکسید آرسنیک کشف شد.Gemtuzumab ozogamicin نیز در APL بسیار موثر بود. قوی ترین داروهای ضد APL تری اکسید آرسنیک و پس از آن ATRA، GO و آنتراسایکلین ها هستند.

بر اساس اثرات ضد APL تک عاملى ATRA و تری اکسید آرسنیک در ابتدا به شیمی درمانی در طی تثبیت اضافه شد. و تری اکسید آرسنیک ابتدا در عود APL و بعداً به عنوان درمان تثبیت بررسی شد. مطالعات مقایسه‌ای نشان داد که افزودن ATRA به شیمی‌درمانی در طول تثبیت باعث بقا میشودو افزودن تری‌اکسید آرسنیک در طول تثبیت در CR نیز بقای بدون رویداد (EFS) را بهبود می‌بخشد.

رژیم های بدون شیمی درمانی: ATRA و تری اکسید آرسنیک

گروه MD Anderson ابتدا استفاده از رژیم های غیر شیمی درمانی از جمله ATRA، تری اکسید آرسنیک و GO را بررسی کردند و کارایی بالای این فرایند را نشان دادند. مطالعات تصادفی ، برترى ATRA بیشتر تری اکسید آرسنیک را نسبت به AIDA در خطر کم و متوسط APL تایید کردند. یک مطالعه SWOG همچنین کارایی و ایمنی ATRA با تری اکسید آرسنیک و GO را در APLپرخطر نشان داد. با رژیم های ATRA به علاوه تری اکسید آرسنیک، میزان CR 90+٪ و نرخ درمان ۸۰+٪ است. مرگ و میر ناشی از DIC کم است (حدود ۵٪). بیماری مقاوم بسیار نادر است، به جز در نوع مولکولی APL (جابه جایی بین کروموزوم ۱۱ و ۱۷ ، یا بین کروموزوم ۵ و ۱۷).(منبع)

ملاحظات مهم در مدیریت APL عبارتند از:

فاکتورهای رشد محرک کلونی گرانولوسیت (فیلگراستیم، پگ فیلگراستیم) هرگز نباید در APL استفاده شوند. زیرا این سرطان خونی است و در آن فاکتورهای رشد گرانولوسیت ممکن است باعث افزایش شدید پیشرفت APL شود و باعث مرگ گردد.

۲ حواستان به اضافه مایعات باشد (اغلب با “سندرم تمایز” اشتباه گرفته می شود).

این به ATRA و تری اکسید آرسنیک و همچنین استفاده از تزریق فرآورده های خونی با حجم بالا (پلاسمای منجمد تازه) برای جلوگیری از عوارض انعقاد مصرفی مربوط می شود. این عوارض با انجام درمان با تری اکسید آرسنیک ATRA به طور مختصر و بهترین شکل کنترل می شوند.

ایجاد “سندرم تمایز” با نارسایی احتمالی چند عضوی.

این امر مستلزم استفاده از استروئیدهای پیشگیرانه در حین القاء (همراه با آنتی بیوتیک ها و پیشگیری ضد قارچی) است. (۴) در میان بیماران مبتلا به خونریزی CNS در هنگام تشخیص، خطر ابتلا به لوسمی CNS ممکن است افزایش یابد. دو تزریق سیتارابین داخل نخاعی در CR ممکن است این عارضه نادر را برطرف کند.

آزمایش مقایسه ای MRC، دوز کمتر تری اکسید آرسنیک ۰.۳ میلی گرم را در روزهای ۱ تا ۵ در هفته ۱، سپس ۰.۲۵ میلی گرم دو بار در هفته در هفته های ۲ تا ۸ دوره ۱ و به دنبال آن ۴ دوره تثبیت (۶۳ دوز تری اکسید آرسنیک) بررسی کرد.

فرمول های خوراکی تری اکسید آرسنیک تحت بررسی هستند و اینها درمان APL را راحت تر می کند، به ویژه در طولانى مدت.

لوسمی حاد میلوئیدی فاکتور اتصال هسته :

CBC هاى AML شامل زیر مجموعه هایی با ناهنجاری های کروموزومی شامل وارونگی ۱۶/t (16؛ ۱۶) یا t (8؛ ۲۱) است. این موارد ۱۰ تا ۱۵ درصد از موارد AML در بزرگسالان را تشکیل می دهند.

استفاده از داروهای شیمی درمانی تثبیت شده در ترکیبات، به تدریج میزان درمان در CBF AML را از <50% به حدود ۷۵% بهبود بخشیده است. استفاده از دوره‌های القایی- تثبیتى ترکیب‌های سیتارابین با دوز بالا با فلودارابین و ایداروبیسین، و افزودن GO 3 میلی‌گرم بر متر مربع × ۱(مطالعات SWOG و MRC) منجر به نرخ بقای ۵ ساله تخمینی در CBFAML شد .

ما در حال حاضر از فلودارابین، سیتارابین با دوز بالا و GO (به عنوان مثال، FLAG-GO) در طول تثبیت، در مجموع تا شش دوره استفاده می کنیم، و درمان را با اضافه کردن مراقبت های نگهدارنده برای MRD اصلاح می کنیم. آزمایشات MRC با استفاده از فلودارابین، سیتارابین با دوز بالا و ترکیب ایداروبیسین (رژیم FLAG- IDA) +/- GO همچنین نرخ درمان ۸۰+٪ را در CBF AML15 گزارش کرد. در یک متاآنالیز از پنج مطالعه، افزودن GO به درمان القایی- تحکیم استاندارد، بقا را از ۵۰ به ۷۵ درصد بهبود بخشید.

امروزه،رژیم‌های جدید با استفاده از فلودارابین، سیتارابین با دوز بالا و GO، با یا بدون ایداروبیسین، ممکن است بهتر باشند و برخی از مطالعات، c-KIT یا جهش های متعدد را با پیش آگاهى بدتر گزارش می کنند.

مطالعات اخیر تأثیر نامطلوب جهش‌های اپی ژنتیکی (ASXL2 یا جهش‌های cohesin/spliceosome) را نشان می‌دهند. بیماران مسن تر مبتلا به CBF AML با دوز تنظیم شده کمتر FLAG-GO/IDA درمان می شوند. به بیمارانی که نمی‌توانند FLAG-GO/IDA را تحمل کنند، ممکن است درمان HMA (دسیتابین، آزاسیتیدین) با ونتوکلاکس/GO ارائه شود که مدت درمان برای بیش از ۱۲ ماه تنظیم می‌شود.

بیماران جوان‌تر مبتلا به لوسمی میلوئید حاد

سن متوسط در AML ۶۸ سال است. اکثر تحقیقات با ۳ + ۷ و سایر رژیم‌های شیمی‌درمانی فشرده در بیماران جوان‌تر (محدودیت سنی بالای ۶۰ تا ۶۵ سال) انجام شد. نتایج منتشر شده از این آزمایش ها ممکن است منعکس کننده نتایج واقعی در رویه جامعه نباشد (که بعداً مورد بحث قرار خواهد گرفت).

رژیم های آنتراسایکلین-سیتارابین “۳ + ۷”. ترکیبات سیتارابین با دوز بالا:

کشف فعالیت ضد AML سیتارابین و آنتراسایکلین ها در دهه ۱۹۷۰ منجر به یک سری آزمایش های تصادفی شده برای ارزیابی دوزها و برنامه های مختلف سیتارابین (۵ در مقابل ۷ در مقابل ۱۰ روز؛ ۱۰۰ میلی گرم در مقابل ۲۰۰ میلی گرم) شد. ترکیب با آنتراسایکلین ها و افزودن سایر عوامل (اتوپوزید، ۶- مرکاپتوپورین، ۶- تیوگوانین، و غیره). این مطالعات رژیم ۳ + ۷ را به عنوان یک استاندارد مراقبت در ۴۰ سال آینده تعیین کردند. ۳ + ۷ به ۳ روز آنتراسایکلین ها (دانوروبیسین ۳۰-۶۰ میلی گرم در متر مربع به صورت داخل وریدی [IV] روزانه × ۳؛ ایداروبیسین ۱۲ میلی گرم بر متر مربع IV روزانه × ۳ روز) و سیتارابین (۱۰۰-۲۰۰ میلی گرم در متر مربع IV به صورت مداوم).

استراتژی های تثبیت دوره های متعدد شیمی درمانی با سیتارابین و آنتراسیکلین ها و همچنین سیتارابین با دوز بالا را بررسی کرده اند. یک آزمایش تصادفی توسط مایر و گروه B سرطان و لوسمی حاد (CALGB) بقای قابل توجهی را با استفاده از درمان تثبیت کننده سیتارابین با دوز بالا (۳ گرم IV طی ۲ تا ۳ ساعت هر ۱۲ ساعت در روزهای ۱، ۳ و ۵) گزارش کرد. برای چهار دوره، در مقایسه با برنامه‌های دوز پایین‌تر سیتارابین بود.

در مطالعه CALGB، تثبیت سیتارابین با دوز بالا توسط چهار دوره اضافی شیمی درمانی ۲ + ۵ دنبال شد. مطالعات بعدی با استفاده از این رژیم، نرخ بقای ۵ ساله را ۲۰ تا ۳۰ درصد به جای ۴۰ درصد گزارش کردند. سپس سیتارابین با دوز بالا به استاندارد تثبیت مراقبت در AML تبدیل شد. مطالعات دیگر دوزهای پایین‌تر سیتارابین با دوز بالا (۱.۵ گرم در متر مربع)، ۴-۵ دوره در مقابل تعداد کمتر دوره‌های تثبیت، و مزایای احتمالی استفاده از SCT آلوژنیک یا اتولوگ در CRاول را بررسی کردند.

رژیم های بهتر از ۳ + ۷ در درمان لوسمی

تعداد فزاینده ای از تحقیقات نشان می دهد که رژیم های القایی-تثبیت بهتر از ۳+۷ وجود دارد.

اصلاحات درمان AML عبارتند از:

(۱) استفاده از ترکیب سیتارابین با دوز بالا در طول القاء.
(۲) بهینه سازی دوز دانوروبیسین (۶۰ میلی گرم در روز × ۳، در مقابل ۴۵ میلی گرم یا ۹۰ میلی گرم در روز × ۳) و استفاده از سایر آنتراسایکلین ها (ایداروبیسین، میتوکسانترون).
(۳) افزودن آدنوزین نوکلئوزیدی (فلودارابین، کلوفارابین، کلادربین) به سیتارابین-آنتراسیکلین ها.
(۴) افزودن آنتی بادی مونوکلونال هدفمند CD33 (GO).
(۵) افزودن درمان های هدفمند مانند مهارکننده های FLT3 و IDH در بیماران.
(۶) افزودن ونتوکلاکس مهارکننده BCL-2 به درمان القایی در آزمایش های تحقیقاتی. (۷) استفاده از درمان نگهدارنده با آزاسیتیدین خوراکی.

القای سیتارابین با دوز بالا:

سیتارابین با دوز بالا (۱-۳ گرم دو بار در روز در روزهای ۱، ۳ و ۵ یا روزانه × ۵) در تجمیع AML یک استاندارد تثبیت شده در مراقبت است. چندین مطالعه، سیتارابین با دوز بالا را در طول القاء ارزیابی کردند. یک آزمایش SWOG که بیماران جوان‌تر (کمتر از ۶۵ سال) را با دوز استاندارد سیتارابین (۲۰۰ میلی‌گرم در روز ۷ ×) در مقابل سیتاربین با دوز بالا (۲ گرم هر ۱۲ ساعت × ۱۲) در طول القاء آزمایش کرد (هر دو با داونوروبیسین.) نرخ بقای بدون عود ۴ ساله (RFS) با دوز بالا سیتارابین را در بین بیماران جوان (<50 سال؛ ۳۳% در مقابل ۲۱%) و مسن تر (۵۰ تا ۶۴ سال؛ ۲۱% در مقابل ۹%) نشان داد. ؛ p = 0.049).

یک مطالعه در استرالیا با آزمایش ۳۰۱ بیمار جوان (۶۰ سال یا کمتر) با دوز بالا سیتارابین (۳ گرم هر ۱۲ ساعت × ۸) یا سیتارابین با دوز استاندارد (هر دو با القای دانوروبیسین و اتوپوزید.) بهبود قابل توجهی در مدت زمان CR (متوسط) گزارش کرد. ۴۵ در مقابل ۱۲ ماه؛ p = 0.0004) و نرخ RFS 5 ساله (۴۹٪ در مقابل ۲۴٪) با دوز بالا سیتاربین.

Lowenberg و همکاران ۸۵۸ بیمار جوان (متوسط سنی ۴۹ سال؛ محدوده ۱۸ تا ۶۰ سال) را به صورت تصادفی به درمان القایی با سیتارابین با دوز بالا ۱ گرم هر ۱۲ ساعت × ۱۰ : در مقابل سیتارابین با دوز استاندارد ۲۰۰ میلی گرم در متر مربع در روز ۷ × هر دو انتخاب کردند. در ترکیب با ایداروبیسین آنها CR، EFS و نرخ بقای مشابهی را در دو مطالعه گزارش کردند. نتایج این مطالعه در آن همه بیماران در طول دوره القایی ۲ دوز بالای سیتارابین دریافت کردند (یا ۲ گرم هر ۱۲ ساعت × ۸ – دوز کل ۱۶ گرم – برای بیماران تصادفی سیتارابین با دوز بالا در طول دوره ۱؛ یا سیتارابین ۱ گرم در متر مربع هر ۱۲ ساعت × ۶ روز – دوز کل ۱۲ گرم .

Willemze و همکاران (EORTC-GIMEMA) یک کارآزمایی تصادفی انجام دادند که در آن ۱۹۴۲ بیمار جوان (۶۰ سال یا کمتر) دانوروبیسین به همراه اتوپوزاید و سیتارابین با دوز بالا ۳ گرم هر ۱۲ ساعت × ۸ در مقابل سیتارابین با دوز استاندارد ۱۰۰ دریافت کردند. سیتارابین با دوز بالا با نرخ CR به طور قابل توجهی بالاتر (۸۲٪ در مقابل ۷۶٪؛ p = 0.01)، نرخ EFS 6 ساله (۴۴٪ در مقابل ۳۵٪؛ P = 0.003)، و ۶ ساله مرتبط بود. میزان بقا (۵۲٪ در مقابل ۴۳٪؛ ۰.۰۰۹ = p) در بین بیماران ۱۵-۴۵ ساله. در بین بیماران ۴۵ تا ۶۰ ساله، سیتارابین با دوز بالا با بهبود قابل توجهی در میزان CR و EFS 6 ساله و همچنین روندی برای بقای بهتر در بین بیماران مبتلا به AML FLT3-ITD یا کاریوتیپ‌های با پیش آگاهى ضعیف همراه بود.

Bassan و همکاران ۵۷۴ بیمار (متوسط سنی ۵۲ سال؛ محدوده ۱۶ تا ۷۳ سال) را به صورت تصادفی به ICE (ایداروبیسین سیتارابین-اتوپوزید) یا ایداروبیسین به همراه سیتارابین با دوز بالای متوالی انتخاب کردند. القای متوالی سیتارابین با دوز بالا با نرخ CR به طور قابل توجهی بالاتر پس از دوره ۱ (۸۱٪ در مقابل ۶۹٪؛ p = 0.02) و نرخ های قابل توجهی بقای ۵ ساله (۴۹٪ در مقابل ۳۹٪؛ P = 0.045) و RFS (48% در مقابل ۳۶%؛ p = 0.028).

یک کارآزمایی اخیر SWOG

بیماران را به صورت تصادفی به موارد زیر تقسیم کرد: (۱) القای ۳ + ۷ و به دنبال آن چهار تلفیق با دوز بالا سیتارابین (۳ گرم دو بار در روز در روزهای ۱، ۳ و ۵ – سیتارابین کل ۱۸ گرم x 4 = 72 گرم

رژیم IA: ایداروبیسین به همراه سیتارابین با دوز بالا مداوم (۱.۵ گرم انفوزیون مداوم روزانه × ۴) و به دنبال آن تثبیت IA با سیتارابین ۰.۷۵ گرم انفوزیون مداوم روزانه × ۳ روز (= ۲.۲۵ گرم در متر مربع / دوره) × ۴ (سیتارابین کل ۱۵ گرم در متر مربع)؛ در حالی که دو مطالعه آخر احتمالاً در حال آزمایش مزایای القای سیتارابین با دوز بالا بودند، دوز کل سیتارابین ۴.۵ برابر با رژیم ۳ + ۷ در مقایسه با رژیم IA بیشتر بود. همانطور که انتظار می رفت، رژیم ۳ + ۷، ارائه سیتارابین با دوز بالا بیشتر، در CBF AML برتر بود. با این حال، با وجود دوز کمتر سیتارابین در IA، نتایج ۳ + ۷ و IA در بین بیماران با کاریوتیپ‌های متوسط یا نامطلوب مشابه بود. متأسفانه طراحی این آزمایش اجازه آزمایش واقعی مزایای سیتارابین با دوز بالا را نمی دهد.

افزودن آنالوگ های نوکلئوزیدی:

یک رژیم ترکیبی از فلودارابین، سیتارابین با دوز بالا و ترکیب ایداروبیسین (FLAG-IDA یا FAI)، در MD Anderson بر اساس مطالعات پیش بالینی Plunkett و همکارانش ایجاد شد. آزمایش تصادفی شده در بیماران جوانتر مبتلا به AML با رژیم های ۳ + ۷ بدون یا با اتوپوزید مقایسه کرد. رژیم FLAG-IDA شامل سیتارابین ۲ گرم در روز به مدت ۵ روز، فلودارابین ۳۰ میلی گرم در روز به مدت ۵ روز و ایداروبیسین ۸ تا ۱۰ میلی گرم در روز به مدت ۳ روز است. در میان بیمارانی که چهار دوره FLAG-IDA (2 FLAG-IDA + 2 سیتارابین با دوز بالا) تحمل کردند، میزان بقای ۸ ساله ۶۶% در مقابل ۴۷% بود.

FLAG-IDA/FAI به دلیل عوارض جانبی مربوط به سرکوب مغزی دشوار است، اما احتمالاً بیشتر از SCT نیست و احتمالاً تفاوت ۲۰ درصدی در بقای ۸ ساله دارد. FLAG-IDA/FAI یک اکتشاف ساده در مورد سیتارابین با دوز بالا نیست، بلکه یک استراتژی چند وجهی است (افزودن فلودارابین، ایداروبیسین به جای دانوروبیسین، القای سیتارابین با دوز بالا) که ممکن است بهتر از ۳ + ۷ در هنگام تجویز در مراکز تعالی AML بهبود تخصص مدیریت لوسمی (مراقبت های حمایتی، آنتی بیوتیک ها و پیشگیری از قارچ ها، پشتیبانی به موقع از تزریق خون، مدیریت سمیت و درمان عفونت ها/سپسیس) به ارائه ایمن و کامل این رژیم اجازه می دهد.

دوز بهینه سیتارابین

با دوز بالا حتی پس از ۳۰ سال تحقیق در مورد برنامه های مختلف سیتارابین با دوز بالا ناشناخته است. سیتارابین ۳ گرم ممکن است فراتر از دوز مورد نیاز برای به حداکثر رساندن اثر ضد AML باشد و ممکن است سمی بودر را افزایش دهد. سیتارابین با دوز بالا ۱.۵-۲ گرم ممکن است به همان اندازه موثر و سمی کمتری باشد. مطالعه ای در کره نشان داد که سیتارابین با دوز بالا ۱.۵ گرم یا بیشتر در طول ترکیب با RFS و نرخ بقای بهتر در مقایسه با سیتارابین ۱ گرم همراه بود. در MD Anderson، ما از سیتارابین با دوز بالا ۱.۵-۲ گرم در روز × ۵ (در مجموع ۷.۵-۱۰ گرم در متر مربع در هر دوره) در طول القاء و تثبیت استفاده می کنیم.

سایر آنالوگ های آدنوزین نوکلئوزیدی (کلوفارابین، کلادریبین) نیز در ترکیب با شیمی درمانی استاندارد مورد بررسی قرار گرفته اند.

محققین لهستانی در دوآزمایس تصادفی متوالی، کلادریبین را به شیمی درمانی القایی ۳ + ۷ اضافه کردند. در مطالعه اول، آن ها ۴۰۰ بیمار را به طور تصادفی با ۳ + ۷ + /- کلادریبین القا کردند و گزارش کردند که افزودن کلادریبین CR بالاتری (۶۴٪ در مقابل ۴۶٪؛ ۰.۰۰۰۹ = p) و نرخ بقای بدون سرطان خون (۴۴٪ در مقابل ۲۸) ایجاد می کند. در مطالعه بعدی، آنها سه پارامتر را با هم مقایسه کردند که در دو پارامتر، کلادریبین یا فلودارابین اضافه شد. آنها دوباره نشان دادند که افزودن کلادریبین (اما نه فلودارابین) منجر به CR بالاتر (۶۷.۵٪ در مقابل ۵۶٪؛ p = 0.001) و نرخ بقای ۳ ساله (۴۵٪ در مقابل ۳۳٪؛ P = 0.02)101 شد.

در MD Anderson، ما همچنان از رژیم‌های AML استفاده می‌کنیم که آنالوگ‌های آدنوزین نوکلئوزیدی مانند فلودارابین (رژیم‌های FAI، FLAG-IDA)، کلوفارابین (رژیم CIA) و کلادریبین (رژیم CLIA) را به ایداروبیسین و سیتارابین با دوز بالا به عنوان درمان القایی در جوانان مبتلا به AML102 اصافه میکنیم. همه بیماران مبتلا به AML جهش یافته FLT3 اکنون در طول القاء و تثبیت، gilteritinib یا quizartinib دریافت می کنند. این رویکرد ممکن است به یک استاندارد مراقبت در AML جهش یافته با FLT3 تبدیل شود، اما ممکن است در همه بیماران مبتلا به AML بدون در نظر گرفتن وضعیت جهش FLT3 نیز تبدیل شود.

انتخاب آنتراسایکلین

آنتراسایکلین و دوز بهینه آن موضوع چندین آزمایش تصادفی بوده است. از نظر تاریخی، Daunorubicin 30-60 میلی گرم در روز برای درمان القایی استفاده می شد. دو مطالعه دوز بالاترDaunorubicin ۹۰ میلی‌گرم در روز × ۳ را با ۴۵ میلی‌گرم در روز × ۳ (در ترکیب با سیتارابین) در بیماران جوان (سن <60 سال) و مسن‌تر (سن ۶۰+ سال) مقایسه کردند. در بیماران جوان تر، Daunorubicin با دوز بالا با نرخ CR به طور قابل توجهی بالاتر (۷۱٪ در مقابل ۵۷٪؛ P <0.001) و بقای طولانی تر (متوسط ۲۴ در مقابل ۱۶ ماه؛ ۰.۰۰۳ = p) همراه بود. با این حال، این مزایا فقط در بیماران کمتر از ۵۰ سال و افرادی با کاریوتایپ طبیعی مشاهده شد. در بیماران مسن تر، دانوروبیسین با دوز بالا با نرخ CR بالاتری همراه بود (۶۴% در مقابل ۵۴%؛ ۰.۰۰۲ = p) اما با بهبود بقا همراه نبود، اگرچه یک بقا در زیر مجموعه بیماران ۶۰ تا ۶۵ ساله مشاهده شد.

دانوروبیسین ۴۵ میلی گرم روزانه × ۳ زیر استاندارد است. دانوروبیسین ۶۰ میلی‌گرم در روز × ۳ ممکن است به همان اندازه مؤثر و کمتر سمى تر از ۹۰ میلی‌گرم در روز ۳× است. یک مطالعه فرانسوی ۴۰۲ بیمار (متوسط سنی ۴۹ سال) را که دانوروبیسین ۶۰ میلی‌گرم در مقابل ۹۰ میلی‌گرم به عنوان بخشی از القای ۳ + ۷ مصرف میکردنر و هیچ تفاوتی در CR، مرگ و میر ناشی از القاء، RFS یا بقای کلی گزارش نشد. یک مطالعه MRC دانوروبیسین ۶۰ میلى گرم را در مقابل ۹۰ میلى گرم در طول القاء مقایسه کرد و هیچ تفاوتی در پیامد طولانی‌مدت گزارش نکرد (بقای ۲ ساله ۶۰% در مقابل ۵۹%؛ p 0.14)، اما مرگ و میر زودرس بالاتر با دانوروبیسین ۹۰ میلی‌گرم گزارش شد. این مطالعات به ایجاد دانوروبیسین ۶۰ میلی گرم در روز ۳× به عنوان برنامه دوز بهینه احتمالی دانوروبیسین کمک کرد.

مطالعات مقایسه ایداروبیسین با دانوروبیسین، از جمله آزمایش تصادفی، نشان داد که ایداروبیسین ممکن است با CR و نرخ بقای بالاتری همراه باشد. Pautasو همکاران ۴۶۸ بیمار را به صورت تصادفی به درمان القایی سیتارابین با دوز استاندارد در ترکیب با دانوروبیسین ۸۰ میلی گرم در روز × ۳ در مقابل ایداروبیسین ۱۲ میلی گرم در روز × ۳ یا ۴ روز انتخاب کردند. ایداروبیسین برای ۳ روز منجر به نرخ CR بالاتر (۸۳٪ در مقابل ۷۰٪؛ ۰.۰۰۷ = p) و روند برای EFS 4 ساله بهتر (۲۱٪ در مقابل ۱۲٪) و بقا (۳۲٪ در مقابل ۲۳٪) شد.

برنامه چهار روزه ایداروبیسین برتر نبود.

تجزیه و تحلیل دو آزمایش بزرگ فرانسوی که ایداروبیسین را با دانوروبیسین در ۷۲۷ بیمار مقایسه کردند، گزارش کردند که ایداروبیسین ۱۲ میلی گرم در روز به مدت ۳ روز منجر به CR به طور قابل توجهی بالاتر (۶۹٪ در مقابل ۶۱٪؛ ۰.۰۳ = p) و نرخ درمان ۱۶.۶ درصد در مقابل ۹.۸%؛ p = 0.018) در مقایسه با داونوروبیسین شد. Mandelli و همکاران ایتالیایی ۲۱۵۷ بیمار را به طور تصادفی به دانوروبیسین (۵۰ میلی گرم در روز ۳×)، ایداروبیسین (۱۰ میلی گرم در روز × ۳)،

یا میتروکسانترون (۱۲ میلی گرم در روز ۳×) در ترکیب با سیتارابین با دوز استاندارد هم ایداروبیسین و هم میتروکسانترون با RFS 5 ساله بالاتر (۳۷ درصد در مقابل ۲۹ درصد؛ p = 0.02) و نرخ بقا (۴۳ درصد در مقابل ۴۵ درصد در مقابل ۳۶ درصد؛ ۰.۰۱ = p) در بین بیمارانی که SCT آلوژنیک دریافت نکردند مرتبط بودند. در MD Anderson، ما از ایداروبیسین ۸ تا ۱۰ میلی‌گرم × ۳ به عنوان بخشی از رژیم‌های AML FAI/CLIA استفاده می‌کنیم.

جمتوزوماب اوزوگامایسین :

درمان با هدف قرار دادن آنتی بادی، یک موفقیت بزرگ در بدخیمی های خونی، به ویژه در بدخیمی های لنفوئیدی است (آنتی بادی هایی که CD20، CD19 و CD22 را در لنفوم ها، لوسمی لنفوسیتی مزمن، هدف قرار می دهند، لوسمی لنفوبلاستی حاد است). توسعه GO، یک آنتی بادی مونوکلونال CD33 که به calicheamicin متصل است، یک سفر دشوار در AML داشته است. سازمان غذا و دارو (FDA) در ابتدا در ماه می ۲۰۰۰ در ایالات متحده تأیید سریع GO (9 میلی گرم در روزهای ۱ و ۱۵) را برای درمان بیماران مسن تر (۶۰ سال یا بالاتر) در اولین عود بیماری اعلام کرد. یک آزمایش در ایالات متحده ۱۶ بیماران را با استاندارد ۳ + ۷ با دانوروبیسین ۶۰ میلی گرم در روز در مقابل افزودن GO 6 میلی گرم در روز ۴ تا ۷+۳، اما با دانوروبیسین ۴۵ میلی گرم در روز ۳× را بررسى کرد.

آنها نرخ مرگ و میر ناشی از القای بالاتری را با GO گزارش کردند (۵% در مقابل ۱%)، که منجر به خروج GO از بازار ایالات متحده در سال ۲۰۱۰ شد. این مطالعه نرخ مرگ و میر غیرمعمول پایینی در استاندارد داشت (معمولاً حدود ۳-۷٪). ) که نشان می دهد GO ممکن است مرگ و میر را افزایش داده باشد. دوز داونوروبیسین در GO کمتر از حد مطلوب بود، همانطور که امروزه توسط چندین مطالعه تایید شده است (که قبلاً بحث شد). یک متاآنالیز از پنج کارآزمایی تصادفی‌سازی شده شامل ۳۳۲۵ بیمار نشان داد که افزودن GO باعث افزایش میزان CR نشد، خطر عود را کاهش داد (۰۰۰۱/۰=p) و میزان بقای ۵ ساله را بهبود بخشید (۰۱/۰=p).

اثر GO در AML با سیتوژنتیک مطلوب (افزایش نرخ بقای ۵ ساله از ۵۰ به ۷۵٪؛ ۰.۰۰۰۶ = p) و سیتوژنتیک متوسط (۰.۰۰۵ = p) بارزتر بود. جمتوزوماب ۳mg/m2 با مرگ زودرس کمتری نسبت به mg/m2 6 همراه بود و اثربخشی یکسانی داشت. این منجر به تایید مجدد FDA از GO در برنامه های دوز پایین تر برای درمان AML در سال ۲۰۱۷ شد.

تجربه لوموستین در AML قدیمی تر در ۳ + ۷

در سه مطالعه فرانسوی که شامل ۸۴۷ بیمار مسن (بیش از ۶۰ سال) بود، محققان گزارش کردند که افزودن لوموستین (عامل آلکیله کننده) ۲۰۰ میلی گرم به صورت خوراکی در روز اول به ایداروبیسین + سیتارابین، در مقایسه با ایداروبیسین + سیتارابین (۳۳۹=n)، با نرخ CR بالاتر (۶۸% در مقابل ۵۸%؛ ۰.۰۰۲=p) و نرخ مشابهی از مرگ های سمی و بقای طولانی تر (متوسط) همراه بود. ۱۲.۷ در مقابل ۸.۷ ماه؛ p = 0.004).

با تجزیه و تحلیل چند متغیره، لوموستین یک متغیر مطلوب مستقل برای دستیابی به CR (0.002=p و برای بقا بود.

رویکرد MD Anderson در سال ۲۰۲۰:

به طور خلاصه، درمان بهینه برای بیماران جوانتر مبتلا به AML در حال تکامل است. در حالی که بسیاری از متخصصان AML (و انکولوژیست های جامعه) از ۳ + ۷ به عنوان استاندارد مراقبت حمایت می کنند، ممکن است امروزه رژیم های بهتری ظاهر شده باشند. سیتارابین با دوز بالا را در طول القاء و تثبیت ترکیب می کنند، آنالوگ های نوکلئوزیدی را در رژیم ها شامل می شوند، ممکن است GO با دوز پایین را به عنوان بخشی از تثبیت القایی در CBF و کاریوتایپ متوسط AML وارد کنند، ممکن است سایر درمان های هدفمند، به ویژه مهارکننده های FLT3 را اضافه کنند. به عنوان مثال، gilteritinib، midostaurin، sorafenib) در AML جهش یافته با FLT3 و ممکن است ونتوکلاکس را به رژیم‌های AML جهش‌یافته FLT3 اضافه کند .

در MD Anderson، بیماران جوان‌تر مبتلا به AML که امروزه ارجاع می‌شوند با ترکیبی از ایداروبیسین، سیتارابین با دوز بالا و آنالوگ نوکلئوزیدی آدنوزین (فلودارابین-FAI/FLAG-IDA؛ کلادریبین-CLIA) درمان می‌شوند.

مهارکننده‌ هاىFLT3 (gilteritinib، quizartinib) در بیماران مبتلا به AML جهش‌یافته FLT3 به رژیم شان اضافه می‌شوند. دوره‌های کوتاه‌تر Venetoclax (7 تا ۱۴ روز) در ترکیب با FAI یا CLIA در سایر زیر مجموعه‌های AML تحت بررسی هستند. به طور متوسط، بیماران برای SCT آلوژنیک در اولین CR در نظر گرفته می‌شوند که بیماری پرخطر بر اساس ناهنجاری‌های سیتوژنتیکی نامطلوب، جهش FLT3- AR بالا، یا MRD پایدار > 0.1% در CR پس از اولین تجمیع داشته باشند. در غیر این صورت، آنها ۴ تا ۶ دوره تثبیت را تکمیل می کنند و سپس درمان نگهدارنده با آزاسیتیدین و ونتوکلاکس به مدت دو سال یا بدون افزودن مهارکننده های هدفمند (به عنوان مثال، مهارکننده های FLT3 در صورت جهش AML FLT3، مهارکننده های IDH در صورت جهش IDH ارائه می شود. AML). شکل ۴ رویکردها را در عمل جامعه و در MD Anderson نشان می دهد.

برای کاهش مرگ و میر ناشی از القاء، به بیماران ۵۰ سال یا بیشتر، درمان القایی در محیط محافظت شده پیشنهاد می شود

با این رویکرد کلی، نرخ CR در میان بیماران جوان غیر انتخابی مبتلا به AML 70-80٪ است و نرخ بقای طولانی مدت ۴۰-۵۰٪ است (شکل ۱). با داده‌های دلگرم‌کننده شامل ونتوکلاکس، مهارکننده‌های FLT3، مهارکننده‌های IDH، و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (GO، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال CD33 جدید)، استراتژی‌های ترکیبی شامل عوامل هدف و شیمی‌درمانی در مدیریت همه بیماران جوان‌تر و مسن‌تر مبتلا به AML به واقعیت تبدیل می‌شوند.

از زمان بررسی AML در سال ۲۰۱۵، بسیاری از روش هایی که در آن زمان به عنوان تحقیقاتی فهرست شده بودند، اکنون مورد تایید FDA هستند و به عنوان استانداردهای مراقبت، چه در اندیکاسیون های تایید شده FDA، چه در روش های درمانی ترکیبی که مزایای بالینی آنها را هم افزایی می کند و آنها را مقرون به صرفه تر می کند، استفاده می شود. این مطمئناً در مورد ونتوکلاکس، مهارکننده‌های FLT3 (gilteritinib) و مهارکننده‌های IDH (enasidenib، ivosidenib) صادق است. در مرحله بعد، ما چنین مطالعات در حال انجام را با شیمی درمانی فشرده در بیماران جوان تر مبتلا به AML خلاصه می کنیم.

رژیم های با ونتوکلاکس:

در MD Anderson، رژیم‌های FLAG/IDA و CLIA، اکنون با ونتوکلاکس به مدت ۷ تا ۱۴ روز در طول القاء و برای ۵ تا ۷ روز در هنگام نگهداری، طبق تحمل فرد ترکیب می‌شوند. داده های اولیه دلگرم کننده است. در میان ۲۸ بیمار تحت درمان با FLAG/idarubicin-venetoclax، میزان پاسخ کلی ۹۳% و نرخ منفی MRD در CR 92% است. در میان ۳۱ بیمار تحت درمان با CLIA-venetoclax، میزان پاسخ کلی ۹۰٪ و بقای یک ساله تخمینی ۷۸٪ است. رژیم‌ها همانطور که انتظار می‌رود سرکوب‌ کننده هستند اما با نرخ بسیار پایین مرگ‌ومیر القایی قابل تحمل هستند. فاکتورهای رشد و آنتی بیوتیک ها / ضد قارچ ها برای کاهش خطر و عوارض عفونت های فرصت طلب ضروری هستند.

رژیم های دارای مهارکننده های IDH:

Stein و همکاران ۱۳۴ بیمار مبتلا به AML و جهش IDH را با استفاده از ترکیبی از ۳ + ۷ و ivosidenib (جهش IDH1؛ n = 60) یا enasidenib (جهش IDH2؛ n = 91) درمان کردند.

با ۳ + ۷ + ivosidenib میزان پاسخ کلی ۹۳٪ و نرخ بقای یک ساله تخمین زده شده ۷۹٪ بود. با ۳ + ۷ + enasidenib میزان پاسخ کلی ۷۳٪ و نرخ بقای ۱ ساله تخمین زده شده ۷۵٪ بود. گروه مطالعه HOVON و آلمان در حال حاضر در حال ارزیابی ۷ + ۳ با ivosidenib یا enasidenib (در مقابل دارونما) در یک مطالعه تصادفی بزرگ فاز III (NCT03839771) هستند.

رژیم های دارای مهارکننده های FLT3:

Stoneو همکاران یک آزمایش تصادفی فاز III RATIFY (CALGB 10603) را روی ۷۱۷ بیمار کمتر از ۶۰ سال با AML جهش یافته FLT3 (FLT3-ITD و/یا FLT3-TKD؛ میانگین سنی ۴۸ سال؛ محدوده ۱۸ تا ۱۸ سال انجام دادند. با ترکیب ۳ + ۷ با یا بدون میدوستاورین، ۷۷ درصد از بیماران دارای جهش FLT3-ITD و ۲۳ درصد دارای جهش FLT3-TKD بودند. افزودن میدوستاورین میزان نرخ بقای ۵ ساله تخمینی ۵۰٪ در مقابل ۴۲٪) را بهبود بخشید. در MD Anderson، تجزیه و تحلیل matched-cohort به طور مشابه مزایای افزودن سورافنیب به ایداروبیسین-سیتارابین را در AML41 جهش یافته FLT3 نشان داد.

در مطالعه پیش رو بر روی مهارکننده CLIA + FLT3 (سورافنیب/میدوستاورین)، میزان CR 86٪ و بقای یک ساله تخمین زده شده ۷۰٪ بود.

در حال حاضر چندین مطالعه برای ارزیابی مهارکننده های نسل جدید FLT3 (gilteritinib، quizartinib، cre-nolanib) در ترکیب با شیمی درمانی فشرده در حال انجام است.

Pratz و همکاران ۳۳ بیمار مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده را با ۳ + ۷ به علاوه gilteritinib درمان کردند که نرخ CR مغز استخوان ۸۰+٪ و نرخ بقای ۲ ساله تخمینی ۷۰٪ را گزارش کردند. این داده های دلگرم کننده به دو مورد منجر شده است

مطالعات تصادفی ۳ + ۷ + gilteritinib در مقابل ۳ + ۷ + midostaurin در اروپا (HOVON 156ML؛ NCT04027309) و ایالات متحده (NCT03836209).

مرحله III، مطالعه تصادفی ۳ + ۷ + کیزارتینیب در مقابل ۳ + ۷ FLT3-ITD AML کامل شد. نتایج در سال ۲۰۲۱ انتظار می رود (QUANTUM-First, NCT02668653)

Sorafenib به عنوان درمان پس از SCT آلوژنیک در AML جهش یافته با FLT3 در آزمایش هاى تصادفی مورد استفاده بگیرد که همگی مزایای بقا و/یا RFS را برای افزودن نگهدارنده Sorafenib نشان می دهند.

یک مطالعه تصادفی شده

از gilteritinib در مقابل دارونما که پس از SCT آلوژنیک در AML جهش یافته با FLT3 تجویز شد، ممکن است به بررسی قطعی‌تر سود و استفاده بهینه از مهارکننده‌های FLT3 در این شرایط کمک کند. (BMT CTN 1506؛ ClinicalTrials.gov: NCT02997202)

در حالی که مهارکننده‌های FLT3 در حال حاضر درمان‌هایی در رژیم‌های ترکیبی در AML جهش‌یافته FLT3 هستند، جالب است که چندین استراتژی شیمی‌درمانی غیر هدفمند نیز مزایای انتخابی را در AML جهش‌یافته FLT3 نشان داده‌اند.

اوزوگامایسین، FLAG-Ida، FAI فلودارابین، سیتارابین با دوز بالا، ایداروبیسین، CLIA

بیماران مسن‌تر مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (یا بیماران جوان‌تر که برای شیمی‌درمانی فشرده مناسب نیستند)

شیمی درمانی فشرده :

سن متوسط بیماران مبتلا به AML 68 سال است، اما بیشتر تجربه با ۳ + ۷ و رژیم های شیمی درمانی فشرده در بیماران جوان تر، معمولا ۶۰ سال یا کمتر است. بیماران مسن تر مبتلا به AML شیمی درمانی فشرده را به خوبی تحمل نمی کنند. در مطالعه Low- enberg همکاران که ۳ + ۷ را با دانوروبیسین ۴۵ میلی گرم در مقابل ۹۰ میلی گرم در روز ۳، در بین ۸۱۳ بیمار منتخب ۶۰ سال و بالاتر (متوسط سن ۶۷ سال) ارزیابی کردند، میانگین بقا ۷ تا ۸ ماه بود و میزان بقای ۳ ساله تخمین زده شده ۲۰٪ بود. این مطالعه میزان مرگ و میر زودهنگام ۱۱-۱۲٪ را گزارش کرد. اینکه آیا این میزان مرگ و میر در بیماران انتخاب نشده در جامعه انکولوژی قابل تکرار است یا خیر، سوال برانگیز است.

درمان بیماران مسن تر مبتلا به AML همچنان چالش برانگیز است. لوسمی حاد میلوئیدی در بیماران مسن دارای یک بیولوژی بیماری کاملاً متفاوت است که با کاریوتایپ پرخطر و اغلب پیچیده همراه است، شیوع بالای ناهنجاری‌های سیتوژنتیکی شامل ناهنجاری‌های مونوزومی ۵ و ۷ و کروموزوم ۱۷، شیوع بالای جهش‌های متعدد از جمله TP53 (TP53) 20+٪، و بروز بالای AML ثانویه / مرتبط با درمان (۲۰ تا ۳۰٪).

بیماران مسن‌تر دارای چندین بیماری همراه

(فشار خون، دیابت، اختلالات عملکردی اندام‌ها از جمله ناهنجاری‌های قلبی، ریوی و کلیوی) هستند که منجر به تحمل ضعیف نسبت به شیمی‌درمانی شدید و نرخ بالای مرگ و میر زودرس (۴ تا ۸ هفته‌ای) می‌شود. در عمل جامعه (اطلاعات SEER؛ ۲۰۱۰-۲۰۱۷) برای درمان بیماران مسن تر انتخاب نشده، مرگ و میر ۴ هفته ای ۲۴٪ در میان بیماران ۶۰-۶۹ ساله و بقای ۵ ساله ۱۸٪ است. در بین بیماران ۷۰ سال و بالاتر (۴۵٪ از کل AML)، مرگ و میر ۴ هفته ای ۴۴٪ و بقای ۵ ساله ۴٪ است. واضح است که نه شیمی درمانی فشرده و نه مراقبت های حمایتی / آسایشگاهی گزینه های قابل قبولی در AML قدیمی تر نیستند.

در MD Anderson، مطالعات تاریخی با استفاده از شیمی‌درمانی فشرده در بیماران مسن‌تر مبتلا به AML (سن ۶۰ تا ۶۵ سال یا بالاتر) نرخ CR 40-50٪، نرخ مرگ و میر ۴-۸ هفته‌ای ۲۶-۳۶٪، میانگین بقای بیماران را نشان داد. ۴ تا ۶ ماه و نرخ بقای یک ساله <30%. با تجزیه و تحلیل چند متغیره، عوامل نامطلوب مستقل پیش بینی کننده مرگ و میر زودرس با شیمی درمانی فشرده عبارتند از: سن ۷۵ سال و بالاتر. کاریوتیپ نامطلوب کروموزومی؛ وجود یک اختلال هماتولوژیک پیشین. وضعیت عملکرد ضعیف (ECOG 2-4)؛ سطح کراتینین ۱.۳mg/dl یا بالاتر. و درمان خارج از محیط حفاظت شده مرگ و میر ۸ هفته ای مورد انتظار ۱۰-۱۹٪ با حضور ۰-۱ عوامل نامطلوب و ۳۶-۶۵٪ با حضور ۲-۵ عامل نامطلوب بود.

درمان اپی ژنتیک

در مواجهه با نتایج ضعیف شیمی‌درمانی فشرده، محققان در دهه ۱۹۹۰ شروع به ارزیابی استراتژی‌های با شدت پایین در بیمارانی که برای شیمی‌درمانی فشرده (مرگ‌های اولیه مورد انتظار بالا) مناسب نیستند، پرداختند. اینها شامل سیتارابین با دوز کم، درمان با HMA و درمان های هدفمند (آنتی بادی های مونوکلونال؛ اخیراً مهارکننده های FLT3 و مهارکننده های IDH 1/2) بود.

بیمارانی که برای شیمی درمانی فشرده مناسب نیستند، در موسسه ما، ما از مدل فوق برای انتخاب چنین بیمارانی بر اساس میزان مرگ و میر زودهنگام تخمینی بیش از ۱۰٪ استفاده می کنیم. در طول زمان و در طی چندین مطالعه تحقیقاتی از سال ۲۰۰۰، ما نشان داده‌ایم که ترکیبات شیمی‌درمانی با دوز پایین‌تر/درمانی HMA اکنون از سال ۲۰۱۵، نرخ پاسخ کلی را به همان میزان با شیمی‌درمانی فشرده، نرخ پایین‌تر مرگ‌ومیر زودهنگام و عوارض ناشی از سرکوب سلولی را فراهم می‌کند.

متخصصان لوسمی اغلب تصمیم درمان فشرده در مقابل درمان کم شدت را بر روی “اکولومتر” (نگاه کردن به بیمار و تصمیم گیری با شهود و تجربه) قرار می دهند.

رویکرد ذهنی و مبتنی بر تجربه و درک انکولوژیست از وضعیت بیمار است (عملکرد، بیماری‌های همراه، عفونت‌ها در زمان مراجعه، تحمل به شیمی‌درمانی شدید). این ممکن است با مدل های پیش بینی مانند مدلی که در موسسه ما استفاده می شود جایگزین شود. سپس بیماران بر اساس مرگ و میر اولیه پیش بینی شده (بر اساس مدل های پیش آگاهى چند متغیره)طبقه بندی می شوند. اگر مرگ و میر مورد انتظار ۴ تا ۸ هفته کمتر از ۱۰ درصد باشد، به آنها شیمی درمانی فشرده پیشنهاد می شود. اگر بیش از ۱۰-۲۰٪ باشد، رویکردهای کم شدت ارائه می شود. جالب توجه است، یک سوم از بیمارانی که با رادیوگرافی طبیعی قفسه سینه مراجعه می کنند. ممکن است ناهنجاری های قابل توجهی داشته باشند که با اسکن توموگرافی کامپیوتری (CT) (عفونت ها، ضایعات که نشان دهنده ذات الریه قارچی اولیه، خونریزی، و غیره هستند) تشخیص داده شوند.

بیماران مبتلا به AML و ذات الریه در هنگام تشخیص، خطر مرگ و میر زودهنگام با شیمی درمانی شدید را به میزان قابل توجهی افزایش می دهند (مرگ ۴ تا ۸ هفته ای ۱۵ تا ۳۰ درصد). مطالعات آتی باید ترکیب CT روتین پیش درمانی یافته های قفسه سینه را در مدل های پیش بینی کننده مرگ و میر زودرس در AML بررسی کنند.

از لحاظ تاریخی، به بسیاری از بیماران مسن تر (سن ۷۰ سال یا بیشتر) مبتلا به AML، مراقبت های تسکینی یا آسایشگاهی حمایتی ارائه می شد. مطالعه MRC AML14 217 بیمار مسن‌تر را به‌صورت تصادفی به دوز کم سیتارابین ۲۰ میلی‌گرم زیر جلدی دو بار در روز × ۱۰ روز در مقابل مراقبت‌های حمایتی و هیدروکسورا انتخاب کرد. سیتارابین با دوز پایین با نرخ CR بالاتر (۱۸٪ در مقابل ۱٪؛ p = 0.00006) و با بقای طولانی تر (نسبت شانس: ۰.۶۰؛ p = 0.0009) همراه بود.

این مطالعه پیام مهمی را منتقل کرد:

اینکه یک درمان فعال قابل تحمل تأثیر قابل توجهی بر بهبود مرگ و میر اولیه و بقای کلی خواهد داشت، حتی در میان بیمارانی که در زمان تشخیص فقط برای مراقبت های حمایتی مناسب تشخیص داده می شوند. در دهه ۲۰۰۰، مطالعات با HMAs مزایای دسیتابین و آزاسیتیدین را برای درمان بیماران مسن‌تر که مناسب برای شیمی‌درمانی شدید نیستند، نشان داد. یک مطالعه ۴۸۵ بیمار ۶۵ سال یا بالاتر را به‌صورت تصادفی به دسیتابین ۲۰ میلی‌گرم IV روزانه × ۵ هر ماه در مقابل مراقبت‌های حمایتی یا سیتارابین با دوز پایین، انتخاب کرد.

در تجزیه و تحلیل نهایی، میانگین بقا با دسیتابین ۷.۷ در مقابل ۵ ماه با مراقبت های حمایتی یا سیتارابین با دوز کم بود (۰.۰۳۶=p). این منجر به تایید آژانس دارویی اروپا (EMA) دسیتابین برای درمان بیماران مسن تر مبتلا به AML شد. یک مطالعه مشابه بیماران مسن تر را به طور تصادفی به آزاسیتیدین (n = 241) در مقابل سه رژیم مراقبت معمولی از پیش تعیین شده (n = 247؛ سیتارابین با دوز کم، شیمی درمانی فشرده، مراقبت های حمایتی) انتخاب کرد. درمان آزاسیتیدین با بقای طولانی‌تر همراه بود (متوسط ۱۰.۴ در مقابل ۶.۵ ماه؛ ۰.۰۶ = p؛ نسبت خطر ۰.۸۵)

مطالعات برنامه های دسیتابین

پژوهش ها مدت زمان طولانی تر برنامه های دسیتابین (۲۰ میلی گرم در روز را در ترکیبات (ونتوکلاکس، FLT3 و مهارکننده های IDH، و غیره) ارزیابی کرده اند. FDA اخیراً یک فرمول خوراکی ۱۰۰% قابل جذب دسیتابین به همراه سدازوریدین خوراکی (مهارکننده سیتوزین دآمیناز؛ ترکیب خوراکی معادل زیستی با دسیتابین داخل وریدی) را تأیید کرده است. این تحقیقات، در مورد درمان‌های خوراکی بالقوه بسیار مؤثر در AML قدیمی‌تر (دسیتابین-سدازوریدین خوراکی به اضافه ونتوکلاکس) آغاز می‌کند که ممکن است تحمل و کیفیت زندگی را بهبود بخشد و درمان سرپایی ایمن و مؤثر را ارائه دهد.

در MD Anderson قبل از کشف نقش ونتوکلاکس در AML، ما سه داروی متوالی درمان کم شدت را با ترکیب یک آنالوگ نوکلئوزیدی آدنوزین (کلوفارابین یا کلادریبین) با سیتارابین با دوز کم، و جایگزینی آن با دسیتابین در یک دوره ارزیابی کرده بودیم. در میان ۲۴۸ بیمار (میانگین سنی ۶۹ سال؛ محدوده ۴۸ تا ۸۵ سال) که با این دو رژیم درمان شدند، میزان پاسخ کلی ۶۶٪، نرخ CR 59٪، میزان مرگ و میر اولیه (۴ هفته) ۲٪، میانگین بقا ۱۲.۵ ماه بود و و نرخ بقای ۲ ساله تخمین زده شده ۲۹٪. در بین بیماران با کاریوتایپ نرمال، میانگین بقا ۱۹.۹ ماه و نرخ بقای ۲ ساله تخمین زده شده ۴۵٪ بود. در آن زمان، در مقایسه با HMAهای تک عاملی، که درمان استاندارد بودند، درمان با شدت کم آنالوگ سه نوکلئوزیدی (کلادریبین-سیتارابین-HMA) نتایج بهتری نشان داد. همچنین نشان‌دهنده یک درمان جدید با تحمل خوب بود که بر اساس آن رویکردهای ترکیبی ایجاد می‌شد. برگرفته از موفقیت ترکیبات HMA + ونتوکلاکس، ما در حال ارزیابی ترکیب کلادریبین با دوز کم سیتارابین-آزاسیتیدین با ونتوکلاکس در AML هستیم.

رژیم هایی با عوامل هیپومتیل کننده و ونتوکلاکس (ABT-199):

یک استراتژی درمانی برای هدف قرار دادن AML شامل فعال کردن مسیر ذاتی یا آپوپتوز است. این مسیر توسط خانواده پروتئین های BCL2 تنظیم می شود. این شامل تعادل پویا از عوامل پرو آپوپتوز (Bak، Bax) و پروتئین های ضد آپوپتوز (BCL-2، BCL-XL، MCL-1) است. در حالت متعادل، پروتئین‌های ضد آپوپتوز به پروتئین‌های پرو آپوپتوز متصل می‌شوند و آن‌ها را از ایجاد آپوپتوز جلوگیری می‌کنند. پروتئین های ضد آپوپتوز در بسیاری از تومورها از جمله AML بیش از حد بیان می شوند. مولکول کوچک “BH3-mimetics” توسعه یافته که به پروتئین های ضد آپوپتوز در حوزه BH3 متصل می شود و پروتئین های آپوپتوز را آزاد می کند که متعاقبا باعث آپوپتوز می شود. نسل قبلی مقلدهای BH3 به طور مؤثری به چندین پروتئین ضد آپوپتوز، از جمله BCL-2، BCL-XL، و MCL-1 متصل شدند و بنابراین با سمیت های غیرقابل قبول از جمله ترومبوسیتوپنی همراه بودند.

Venetoclax (ABT-199؛ مهارکننده BCL2) طی سال‌ها به‌عنوان یک مولکول پیشرفته‌تر BH3 که برای حفظ ویژگی BCL-2 طراحی شده بود، اما بدون تمایل به BCL-XL یا MCL-1 ساخته شد. Venetoclax قبلاً انقلابی در درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن ایجاد کرده است و ممکن است در سرطان های دیگر (لوسمی لنفوبلاستیک حاد، سندرم میلودیسپلاستیک، لنفوم و زیر مجموعه های میلوما) نقش داشته باشد. سلول ها بلاست AML و سلول های بنیادی AML برای بقا به BCL-2 وابسته هستند. اما سلول های بنیادی خونساز طبیعی به MCL-1 بستگی دارند.

این دلیل منطقی برای بررسی ونتوکلاکس در AML بود.

مطالعات پیش بالینی

فعالیت آن را در رده های سلولی AML، در زنوگرافت و در نمونه های AML تایید کرد. یک مطالعه در AML، ونتوکلاکس (۸۰۰ میلی گرم در روز) را در ۳۲ بیمار مبتلا به AML عودکننده مقاوم مورد بررسی قرار داد. میزان پاسخ کلی ۱۵% بود که ۱۹% دیگر از بیماران کاهش بلاست داشتند به نظر می‌رسد که پاسخ‌ها در میان بیماران مبتلا به جهش IDH بیشتر باشد، یک مشاهدات بالینی که مطالعات پیش‌بالینی را تأیید می‌کند و نشان می‌دهد BCL-2 یک شریک کشنده مصنوعی AML با جهش IDH1/2 است.

بر اساس داده‌های بالینی دلگرم‌کننده ونتوکلاکس در ترکیب با HMAs و سیتارابین با دوز پایین، کارآزمایی‌این ترکیب‌ها را در بیماران مبتلا به AML که به تازگی تشخیص داده شده‌اند و بالای ۷۵ سال سن داشتند یا برای دریافت شیمی‌درمانی فشرده مناسب نبودند، ارزیابی کردند. نتایج مثبت (نرخ پاسخ کلی ۶۷٪؛ میانگین بقای تخمینی ۱۷.۵ ماه؛ نرخ بقای ۲ ساله ۴۰٪) منجر به تایید سریع FDA ونتوکلاکس در ترکیب با درمان اپی ژنتیک یا سیتارابین با دوز پایین برای درمان این بیماران شد.

استفاده از دسیتابین را برای ترکیب ۱۰ روزه با ونتوکلاکس بررسی کرد. در میان ۷۰ بیمار مسن (سن متوسط ۷۲ سال؛ محدوده ۷۰-۷۸ سال) با AML جدید تشخیص داده شده جدید که با این رژیم درمان شده بودند، نرخ پاسخ کلی (CR + CRi) 84٪، نرخ CR 67٪، ۴ هفته بود. میزان مرگ و میر ۰% و میانگین بقا ۱۸.۱ ماه بود

ترکیب شیمی درمانی با شدت کم و ونتوکلاکس:

یکی از کارآزمایی‌های فعلی در AML در MD Anderson، ترکیب کلادریبین-سیتارابین-ونتوکلاکس متناوب با azacitidine-venetoclax را بررسی می‌کند. در میان ۴۸ بیمار درمان شده تاکنون (سن متوسط ۶۸ سال محدوده ۵۷ تا ۸۴ سال)، میزان CR 77٪، نرخ پاسخ کلی ۹۴٪، نرخ منفی MRD 80٪، نرخ مرگ و میر ۴ هفته ای ۰٪ و نرخ بقای یک ساله تخمین زده شده ۷۰٪ است.

عوامل هیپومتیل کننده با مهارکننده های FLT3

ترکیب آزاسیتیدین وsorafenib در بیماران مسن‌تر مبتلا به AML FLT3-ITD منجر به نرخ CRi 78٪ و میانگین بقای ۸.۳ ماه شد.

Gilteritinib با آزاسیتیدین در تنظیمات خط مقدم در کارآزمایی در حال انجام فاز III LACEWING ترکیب شد.

به بیماران مسن (سن ۶۵ سال یا بالاتر) و بیمارانی که برای شیمی درمانی فشرده (بر اساس مرگ و میر زودرس پیش بینی شده بالا) مناسب نیستند، اکنون استراتژی های کم شدت با استفاده از ترکیبی از کلادریبین و سیتارابین با دوز پایین متناوب با دسیتابین یا آزاسیتیدین همراه با ونتوکلاکس ارائه می شود. دسیتابین (القایی ۱۰ روزه، نگهداری ۵ روزه) همراه با ونتوکلاکس و سایر HMA ها (مثلاً دسیتابین خوراکی) به همراه ترکیبات مبتنی بر ونتوکلاکس که همچنین دارای مهارکننده های FLT3 (اگر AML جهش یافته FLT3)، مهارکننده های IDH (در صورت IDH) هستند. AML جهش یافته)، یا APR246 یا magrolimab (اگر AML جهش یافته TP53). (جدول ۴).

CPX-351 در AML قدیمی

CPX-351 یک لیپوزوم در مقیاس نانو است که حاوی نسبت مولی ثابت ۵:۱ سیتارابین و دانوروبیسین است. به دنبال آزمایش های پیش بالینی و فاز ۱-۲ در زیر مجموعه AML ثانویه، یک کارآزمایی تصادفی محوری فاز ۳ در AML ثانویه تازه تشخیص داده شده، ۳۰۹ بیمار را به صورت تصادفی به CPX-351 در مقابل ۳+۷ مورد آزمایش قرار دادند. درمان با CPX-351 با بقای قابل توجه طولانی ترى همراه بود (نسبت خطر ۰.۶۹؛ ۰.۰۰۵ = p). نرخ CR با CPX-351 38٪ در مقابل ۲۶٪ با ۳ + ۷ بود (۰.۰۳۵ = P).

نرخ CR + CRi 48٪ در مقابل ۳۳٪ (۰.۰۱۶ = P) بود. CPX-351 با طول مدت طولانی‌تری سرکوب میلوسکوپی همراه بود. تعداد بیشتری از بیمارانی که پس از CPX-351 به CR دست یافتند توانستند بعداً تحت آلوژنیک SCT قرار گیرند (۲۰٪ در مقابل ۱۲٪). بقای آنها نیز پس از SCT طولانی تر بود. یافته های مطالعه منجر به تایید FDA CPX-351 به عنوان درمان خط مقدم AML ثانویه شد. مطالعات در حال انجام ترکیب CPX-351 با ونتوکلاکس، GO و سایر درمان ها است.

Glasdegib

مسیر سیگنالینگ Hedgehog نقش مهمی در جنین زایی و نگهداری سلول های بنیادی ایفا می کند. اختلالات در این مسیر Hh می تواند منجر به گسترش سلول های بنیادی لوسمی شود که نقش مهمی در پاتوژنز، تداوم و پیشرفت AML ایفا می کنند.

Glasdegib یک مشتق سیکلوپامین، مهارکننده انتخابی Smoothened SMO، جزء مسیر سیگنالینگ Hh است. یک مطالعه فاز ۲ به بررسی دوز کم سیتارابین به تنهایی در مقابل دوز کم سیتارابین به همراه ۱۰۰Glasdegib میلی‌گرم در روز پرداخت. افزودن Glasdegib با افزایش قابل توجه بقا همراه بود (متوسط بقا ۸.۸ ماه در مقابل ۴.۹ ماه؛ بقای ۱۲ ماهه ۵۹.۸٪ در مقابل ۳۸.۲٪ ۱۵۳). این امر منجر به تایید Glasdegib برای درمان AML تازه تشخیص داده شده در بیماران بالای ۷۵ سال یا نامناسب برای شیمی درمانی القایی شدید شد. مطالعات در حال انجام در حال ارزیابی ترکیب Glasdegib با آزاسیتیدین و با شیمی درمانی شدید است.

APR-246 یک عامل جدید است که ممکن است فعالیت رونویسی نوع جهش یافته p53 را بازیابی کند و منجر به القای آپوپتوز در سلول های سرطانی با جهش p53 شود. در دو مطالعه در حال انجام موازی در فرانسه و ایالات متحده، ترکیب آزاسیتیدین با APR-246 نرخ CR/CRi 60-80٪ را ایجاد کرد. بیش از ۶۰ درصد از پاسخ دهندگان دارای جهش TP53 غیرقابل تشخیص با توالی یابی نسل بعدی بودند. یک مطالعه تصادفی فاز III آزاسیتیدین با یا بدون APR-246 در خط MDS و AML با ۲۰ تا ۳۰ درصد بلاست ها، گزارش شده است که نقطه پایانی اولیه مطالعه با نرخ CR به طور قابل توجهی بالاتر را برآورده نکرده است.

۲۸ دسامبر ۲۰۲۰

CD47 به عنوان یک نقطه بازرسی ماکروفاژها عمل می کند و سیگنال قوی “مرا نخور” را ارائه می دهد که امکان فرار از سلول های تومور و تخریب سیستم ایمنی توسط ماکروفاژها را فراهم می کند. CD47 در AML تنظیم مثبت است، و تنظیم مثبت CD47 به طور مستقل با پیش آگاهى ضعیف همراهاست . Hu5F9-G4 (magrolimab یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی است که به CD47 متصل می شود و مانع از تعامل آن با لیگاند SIRPα بر روی سلول های فاگوسیتی می شود که منجر به حذف فاگوسیتی سلول های سرطانی می شود. ترکیب ماگرولیماب به همراه آزاسیتیدین در بیماران مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده که برای شیمی درمانی فشرده مناسب نبودند یا دارای خطر متوسط تا بالاتر MDS بودند. در ۳۴ بیمار قابل ارزیابی مبتلا به AML، میزان پاسخ عینی ۶۵٪ (CR 40٪، CRi 12٪) بود. میانگین زمان پاسخ ۲.۰ ماه بود. در میان بیمارانی که در ابتدا سیتوژنتیک غیرطبیعی داشتند، ۴۷ درصد به پاسخ سیتوژنتیک کامل دست یافتند. در بیمارانی که دارای جهش TP53 بودند، میزان پاسخ کلی ۷۱٪ (۱۵ از ۲۱ بیمار) و نرخ CR 48٪؜ ۵ نفر از ۱۲ بیمار بود. میانگین بقا در TP53-mutant AML 12.9 ماه بود.

درمان نگهدارنده در لوسمی میلوئید حاد :

درمان نگهدارنده یک رویکرد مثبت ثابت در بسیاری از سرطان ها، از جمله لوسمی لنفوسیتی حاد است. با این حال، تا زمانی که نتایج مثبت اخیر با آزاسیتیدین خوراکی (CC-486) گزارش شود مطالعات در مورد AML نمی تواند مزایای واضح درمان نگهدارنده را تایید کند. داروی خوراکی جذب ضعیفی دارد (AUC 10-30 درصد آزاسیتیدین داخل وریدی). در یک کارآزمایی بین‌المللی چند مرکزی (QUA-ZAR AML-001)، ۴۷۲ بیمار ۵۵ سال و بالاتر (متوسط سن ۶۸ سال) مبتلا به AML در اولین CR به مدت کمتر از ۴ ماه به‌صورت تصادفی به آزاسیتیدین خوراکی (CC-486) ۳۰۰ میلی‌گرم خوراکی روزانه تقسیم شدند. میانگین بقا ۲۴.۷ ماه با CC486 در مقابل ۱۴.۸ ماه با دارونما بود (نسبت خطر ۰.۶۹، p = 0.0009). میانگین RFS ها ۱۰.۲ و ۴.۸ ماه بود. FDA CC-486 را به عنوان درمان نگهدارنده خوراکی برای این اندیکاسیون در سپتامبر ۲۰۱۶ تایید کرد.

پیوند سلول های بنیادی آلوژنیک و اتولوگ

یک متاآنالیز ترکیبی از داده‌های کارآزمایی‌های تصادفی به‌طور میانگین، فایدن قابل‌توجهی از SCT آلوژنیک در CR168 اول را نشان داد. تایید ارزش SCT آلوژنیک در AML اول CR در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی قبلی دشوار بود زیرا: (۱) تعداد محدودی از بیماران در هر مطالعه بررسى میشدند. (۲) سوگیری زمان به SCT آلوژنیک. (۳) بسیاری از بیماران اختصاص داده شده به SCT آلوژنیک نمی توانند تحت SCT قرار گیرند (عفونت، اختلال عملکرد اندام، عوارض جدید مرتبط با شیمی درمانی، عود AML، و غیره). (۴) بیمارانی که در CR اول به شیمی درمانی اختصاص داده شده اند ممکن است از SCT آلوژنیک در CR دوم بهره مند شده باشند.

SCT آلوژنیک استاندارد پذیرفته شده

مراقبت در اولین CR است و بر اساس چندین بیمار، AML و عوامل مرتبط با درمان نامیده میشود: (۱) وجود کاریوتیپ نامطلوب AML یا AR جهش یافته با FLT3 بالا در هنگام تشخیص. (۲) MRD پایدار درcr

۳) خطر کم مرگ و میر مرتبط با SCT بر اساس سن بیمار و بیماری های همراه، در دسترس بودن اهدا کننده و درجه تطابق.

با تایید FDA و در دسترس بودن venetoclax و مهارکننده‌های FLT3 و IDH، نقش SCT آلوژنیک در اولین CR نیاز به ارزیابی مداوم دارد.

SCT آلوژنیک نباید به عنوان یک روش مستقل یک بار مصرف در نظر گرفته شود، بلکه بخشی از استراتژی کل درمان هدفمند شیمی درمانی-SCT باش . تحقیقات استراتژی نگهداری SCT پس از آلوژنیک برای کاهش خطر عود باید گنجانده شود، از جمله آزاسیتیدین-دسیتابین (تداخلی و خوراکی)، مهارکننده‌های FLT3، مهارکننده‌های IDH، ونتوکلاکس و غیره.

SCT اتولوگ

در ایالات متحده به دلیل عدم وجود یک مزیت قطعی تا حد زیادی کنار گذاشته شده است. کارشناسان اروپایی AML همچنان از نقش آن در اولین CR بر اساس کارآزمایی‌های تصادفی‌ دفاع می‌کنند که نشان می‌دهد SCT اتولوگ نتایجی معادل با ترکیب‌های چند شیمی‌درمانی (معمولاً کمتر از ۴) ارائه می‌دهد.

این احتمال وجود دارد که مطالعات پیوند مغزهای اتولوگ را مجدداً با بار بیماری AML مداوم و قابل توجهی تزریق کرده باشند، بنابراین ممکن است نرخ عود را افزایش دهند. این ممکن است مزیت بالقوه این رویکرد را کاهش دهد. در موسسه ما، SCT اتولوگ هنوز هم گهگاه در شرایط APL و CBF AML در CR دوم و با MRD مولکولی منفی در سلول‌های بنیادی جمع‌آوری‌شده در نظر گرفته می‌شود.

انتخاب درمان نجات

در AML به عوامل متعددی بستگی دارد: سن و خواسته‌های بیمار، بیماری‌هاى ضمیمه، وضعیت نجات، درمان‌های قبلی، مدت زمان پاسخ قبلی، قرار گرفتن در معرض SCT آلوژنیک، ویژگی‌های لوسمی، و در دسترس بودن درمان‌های تحقیقاتی.

دستورالعمل های درمان های نجات ارائه شده در موسسه ما در زیر به تفصیل آمده است.

در بیماران جوان و مناسب مبتلا به AML و شکست یا پیشرفت در رژیم های ۳ + ۷، درمان هایی که شامل سیتارابین با دوز بالا هستند نتایج خوبی ارائه می دهند. با استفاده از رژیم FLAG-IDA به علاوه ونتوکلاکس در ۲۵ بیمار میزان CR مغز ۶۵٪ و بقای یک ساله ۵۲٪ بود

ترکیبی از درمان HMA (آزاسیتیدین، دسیتابین) به همراه ونتوکلاکس ممکن است به بیمارانی کمک کند که قبلاً در معرض هیچ یک از این داروها نبوده اند. برای بیمارانی که از رژیم‌های مبتنی بر دوز بالای سیتارابین در(FAI-FLAG/IDA، CLIA) استفاده می‌کنند و در اولین عود با اولین دوره CR 12 ماهه یا بیشتر هستند، ما همچنان رژیم‌های مبتنی بر دوز بالای سیتارابین را ارائه می‌کنیم (FLAG- IDA، CIA، CLIA، دو بار در روز فلودارابین + سیتارابین) در ترکیب با درمان های هدفمند جدید همانطور که نشان داده شده است (venetoclax، FLT3 یا مهارکننده های IDH). در موقعیت‌های نجات، تکرار مطالعات مولکولی برای جهش‌های FLT3، IDH 1-2 و TP53 ممکن است ظهور کلون‌های مقاوم با این جهش‌ها را شناسایی کند. سپس بیماران ممکن است کاندیدای درمان های مبتنی بر مهارکننده های هدفمند شوند.

بیمارانی که به CR بعدی دست می یابند باید فوراً برای SCT آلوژنیک در نظر گرفته شوند، مشروط بر اینکه خطرات روش، میزان مرگ و میر مورد انتظار و نرخ بقای طولانی مدت را درک کنند. در همین راستا، ما در حال بررسی یک رژیم شیمی درمانی فشرده متوالی هستیم، با استفاده از SCT آلوژنیک در زمان آپلازی مغز استخوان (روز ۲۱ تا ۳۵ شیمی درمانی) به جای پس از دستیابی به CR (که احتمال کمی دارد.

مهارکننده های FLT3 در AML

Gilteritinib SP 2215 یک مهارکننده قوی نوع ۱ FLT3 (مهارکننده دوگانه FLT3-AXL) با انتخاب عالی در برابر جهش های FLT3 (جهش های FLT3-ITD و FLT3-TKD) است.

۱مطالعات در حال انجام ترکیب gilteritinib با درمان HMA و با شیمی درمانی فشرده، و همچنین با venetoclax از راهبردهای نجات، و حفظ در AML است.

درمان ترکیبی با عواملی که آپوپتوز را القا می‌کنند ممکن است سمیت سلولی را در برابر کلون‌های جهش‌یافته و نوع وحشی FLT3 افزایش دهد و به طور بالقوه مقاومت دارویی در برابر درمان‌های مبتنی بر مهارکننده‌های FLT3 را به تاخیر بیاندازد یا از آن جلوگیری کند. داده های پیش بالینی نشان دهنده تاثیر قوی بین مهارکننده های ونتوکلاکس و FLT3 بود. یک مطالعه در حال انجام فاز IB در حال ارزیابی ترکیب ونتوکلاکس و gilteritinib (NCT03625505) در AML مقاوم به عود (بیشتر بیمارانی که قبلا در معرض مهارکننده‌های FLT3 قرار گرفته‌اند) است.

در حال حاضر، ۳۱ نفر از ۳۷ بیمار (۸۴%) تحت درمان به CR مغز دست یافتند. میانگین مدت زمان پاسخ به دست نیامده است. یک درمان سه گانه با ترکیب آزاسیتیدین، ونتوکلاکس و درgilteritinib AML در حال انجام است.

مهارکننده های ایزوسیترات دهیدروژناز در نجات AML:

جهش IDH 1-2 باعث فعالیت آنزیم IDH می شود که منجر به تولید نابجای ۲-هیدروکسی گلوتارات انکو متابولیت (۲-HG) می شود. ۲-HG آلفا کتوگلوتارات (αKG) را مهار می کند و منجر به اختلال در عملکرد اپی ژنتیکی، یک فنوتیپ هایپر متیله شده که منجر به تومورزایی AML می شود.

Enasidenib، سابقا AG221، یک مهارکننده مولکول کوچک خوراکی قابل دسترس زیستی برای IDH2 جهش یافته است، که FDA برای درمان AML جهش یافته IDH2 مقاوم به عود با دوز ۱۰۰ میلی گرم خوراکی به طور مداوم روزانه تایید شده است. تایید FDA ، بر اساس نتایج آزمایش فاز ۱-۲ در ۱۷۶ بیمار مبتلا به AML جهش یافته با IDH2 مقاوم به عود بود.

درمان با Enasidenib منجر به نرخ پاسخ کلی ۴۱٪، نرخ CR/CRh 23٪، مدت زمان پاسخ متوسط ۵.۸ ماه، و میانگین بقای ۹.۳ ماه شد. هنگامی که به عنوان مونوتراپی مورد استفاده قرار می گیرد، بیمارانی که دارای جهش های مشترک مسیر RAS و/یا بار جهشی بالا (بیش از ۶ جهش) بودند، کمتر احتمال داشت که پاسخ دهند که اهمیت درمان ترکیبی را نشان می دهد. در یک مطالعه تصادفی فاز ۲ در AML جهش یافته با IDH2 جدید تشخیص داده شده آزاسیتیدین +Enasidenib در مقایسه با Enasidenib به تنهایی،

این ترکیب منجر به نرخ CR بالاتر (۵۳٪ در مقابل ۱۲٪) و نرخ پاسخ کلی (۷۱٪ در مقابل ۴۲٪) و روند بهبود ۱۷ ماه در مقابل ۱۱ ماه شد. میانگین بقای کلی چشمگیر بود که ۲۲ ماه بود.

Ivosidenib، سابقا AG120، یک مهارکننده انتخابی مولکول کوچک IDH1 است.

Ivosidenib 500mg روزانه توسط FDA برای درمان AML جهش یافته با IDH1 مقاوم به عود (و همچنین درمان AML جهش یافته با IDH1 در بیمارانی که مناسب برای شیمی درمانی شدید نیستند) بر اساس نتایج کارآزمایی بالینی فاز ۱-۲ با ارزیابی ۱۷۹ بیمار مورد تایید قرار گرفت. در این مطالعه، ivosidenib نرخ پاسخ کلی ۴۲٪، CR/CRh 30٪، CR 22٪ و میانگین بقای ۸.۸ ماه را ایجاد کرد.

کارآزمایی ivosidenib + ونتوکلاکس + آزاسیتیدین در حال حاضر در AML جهش یافته با IDH1 تازه تشخیص داده شده و عود شده در حال انجام است.

گسترش موضوعات در AML:

مهارکننده های کیناز-۱(PLK-1)

Polo-like kinase-1 (PLK-1 متعلق به خانواده ای از سرین-ترئونین کینازها است و نقش مهمی در بلوغ سانتروزوم، تشکیل دوک و سیتوکینز در طی میتوز دارد. در سلول های لوسمیک به شدت بیان می شود. Volasertib، یک مولکول کوچک مهارکننده سرین ترئونین، به کیسه اتصال ATP کیناز متصل می شود و فعالیت آنزیمی آن را در غلظت های پایین مهار می کند. همچنین دو PLK مرتبط، PLK-2 و PLK-3 را مهار می کند. در میان ۸۷ بیمار تصادفی(سن متوسط ۷۵ سال)، افزودن volasertib منجر به نرخ پاسخ کلی بالاتر (۳۱٪ در مقابل ۱۳.۳٪؛ ۰.۰۵۲ = p) و میانگین بقای طولانی تر (۸.۰ در مقابل ۵.۲ ماه؛ نسبت خطر ۰.۶۳؛ P =) شد. وضعیتvolasertib نامشخص است، اما سایر مهارکننده‌های احتمالاً بهتر PLK1 (مانند onvansertib)179 در دست توسعه هستند.

آنتی بادی هایی که مولکول های سطح AML را هدف قرار می دهند:

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که مولکول‌های سطحی CD33، CD123، CD70، CLL1 (یا CLEC12a)، TIM3، WT1 و غیره را هدف قرار می‌دهند، ممکن است به اثربخشی مهم ضد AML منجر شوند. این آنتی بادی ها ممکن است غیر کونژوگه، کونژوگه به ایمونوتوکسین ها یا آنتی بادی های دو اختصاصی (BiTEs) که سلول های T کشنده CD3 (که به سلول های T CD3 متصل می شوند) را به مولکول های سطح CD AML هدایت کنند.

همانطور که با آنتی بادی های غیر کونژوگه CD33 نشان داده شده است، آنتی بادی های مونوکلونال غیرکونژوگه تاکنون موفقیت کمی در AML داشته اند. یک مطالعه آزمایشی آزاسیتیدین به همراه cusatuzumab (آنتی بادی غیر کونژوگه مونوکلونال هدفمند CD70) امیدوارکننده بود.

مطالعات ترکیب cusatuzumab با آزاسیتیدین و/یا ونتوکلاکس در حال انجام است. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال کونژوگه شده با ایمونوتوکسین‌ها تا حدی موفقیت داشته‌اند، همانطور که تجربه با GO نشان داده شده است. برخی از مطالعات با آنتی بادی های مونوکلونال CD33 و CD123 (مانند SGN-33A [vadastuxumab]، یک آنتی بادی مونوکلونال ضد CD33 انسانی که با pyrrolo- benzodiazepine کونژوگه شده است مرگ و میر بیش از حد را نشان داده است که منجر به ترک دارو شد. IMGN632 یک آنتی بادی CD123 است که به یک آلکیل بنزودیازپین کونژوگه شده است.

IMGN632 در ۷۴ بیمار مورد بررسی قرار گرفت. از میان ۶۶ بیمار قابل ارزیابی مبتلا به AML، ۵۵٪ کاهش در بلاست های مغز استخوان داشتند، و ۲۰٪ CR/CRi در طیف وسیعی از دوزهای IMGN632 (0.045 تا ۰.۳ mg/kg در هر دوره) به دست آوردند. از میان هفت بیمار مبتلا به BPDCN، سه (۴۳٪) CR / CRi به دست آوردند. IMGN632 در بیماران مبتلا به BPDCN مقاوم به عود و AML مثبت MRD در حال ارزیابی شده است. ترکیبات IMGN632 با آزاسیتیدین و/یا ونتوکلاکس در AML (NCT04086264) تحت ارزیابی هستند.

مطالعات در حال انجام

در حال ارزیابی ایزوتوپ‌های رادیویی با استفاده از آنتی‌بادی‌های هدف‌گیری آنتی‌ژن سطحی AML هستند. از نظر بالینی پیشرفته ترین در میان این موارد استفاده از آنتی بادی های هدفمند CD45 (مانند Iomab-B یا ۹۰Y-BC8-DOTA) است.

از آنجایی که CD45 به طور همه جا در سیستم خونساز بیان می شود، هدف گیری CD45 ممکن است منجر به ابلیشن قابل توجهی شود و چنین رویکردهایی به عنوان بخشی از SCT در بیماران واجد شرایط پیوند مورد مطالعه قرار می گیرند. چندین BiTE هدفمند AML در حال توسعه در AML هستند، از جمله flotetuzumab، AMG-330، AMG673، AMG 427، XmAb14045، AMV564. تعدادی از آنها فعالیت متوسطی را نشان داده اند (نرخ پاسخ ۲۰ تا ۳۰ درصد) و با سمیت های پیش بینی شده (تب، افت فشار خون، سندرم آزادسازی سیتوکین) همراه بوده اند. یک حوزه مورد علاقه تحقیقاتی، بررسی اثربخشی آنها در زمینه AML در CR با بیماری MRD مثبت است.

درمان سلولی CAR-T در AML:

موفقیت ایمونوتراپی در سرطان منجر به افزایش علاقه به توسعه استراتژی‌های مبتنی بر ایمنی در AML، از جمله درمان مبتنی بر آنتی‌بادی (که قبلاً در مورد آن بحث شد) و درمان سلولی شد. آزمایش‌های سلول‌های گیرنده آنتی ژن (CAR) -T از جمله سلول‌های CART اتولوگ و آلوژنیک) با هدف قرار دادن CD123، CD33 و CLL1) و به دنبال آن SCT آلوژنیک در حال انجام است.

خلاصه

بسیاری از پیش‌بینی‌های امیدوارکننده که در خلاصه AML سال ۲۰۱۶ بیان شده‌اند، اکنون واقعیت‌های درمانی هستند: GO، venetoclax، مهارکننده‌های FLT3 (midostaurin، gilteritib)، مهارکننده‌های IDH (ivosidenib، enasidenib)، CPX-351، aglasdecitabine، orcital.

(quizartinib، APR246، magrolimab

Originally posted on ۱۴۰۰-۱۰-۱۵ @ ۰:۳۵ ق٫ظ